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藥品知識
右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬雙盲對照治療類風
發布時間:2018-04-18
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右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬雙盲對照治療類風濕關節炎
楊曉燕1,龔培力1,沈  霖2,胡永紅3,劉沛霖3(1華中科技大學同濟醫學院臨床藥理研究所,武漢430030;2 華中科技大學附屬協和醫院,武漢430022;3 華中科技大學附屬同濟醫院,武漢430030)
  [摘要]  目的:比較右旋酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬治療類風濕關節炎的療效和安全性。方法:采用隨機、雙盲、平行對照的方法治療類風濕關節炎120例。試驗組61例予右旋酮洛芬氨丁三醇25mg,po,tid;對照組59例予酮洛芬50mg,po,tid,療程均為4 周。結果:右旋酮洛芬氨丁三醇能明顯改善患者的臨床癥狀和體征,治療有效率63.9%,與對照組(55.9%)相比無顯著差異。右旋酮洛芬氨丁三醇的不良反應少且輕微,其中胃不適癥狀發生率兩藥相比有顯著差異( 分別為4.9%和18.6%)。結論: 右旋酮洛芬治療類風濕關節炎療效與酮洛芬相近,耐受性優于酮洛芬。
  右旋酮洛芬氨丁三醇(dexketoprofen trometa-mol)是非甾體抗炎藥酮洛芬的右旋對映體右旋酮洛芬的水溶性氨丁三醇鹽。Barbanoj 等[]研究表明,右旋酮洛芬氨丁.三醇具有明顯的抗炎、解熱、鎮痛作用,與右旋酮洛芬或消旋體酮洛芬相比,具有口服后吸收迅速、完全的特點。為了研究國產右旋酮洛芬氨丁.三醇片治療類風濕關節炎( theumatoidarthritis,RA)療效和安全性,本研究選用酮洛芬(ketoprofen)為陽性對照,進行了隨機、雙盲雙模擬、多中心平行對照性試驗?,F報道如下。
  材料與方法[2,3]
病例選擇按美國風濕病學會1987 年診斷標準,凡符合下列4 項指標者,可診斷為活動性RA: D 休息時中等程度疼痛。@ 晨僵持續時間>1h。3 3 個以上關節腫脹。田關節壓痛>8 個關節。血沉( 魏氏法)>28mm*h- 。本研究以活動性RA 患者為研究對象,年齡18~65 歲,男女兼有;排除試驗前3 周已接受免疫抑制劑、D.青霉胺、氯喹、金諾芬、腎上腺皮質激素局部或全身治療者;有嚴重心、肝、腎等重要臟器和血液、內分泌系統疾病者;胃及十二指腸潰瘍病史者;懷孕及哺乳期婦女以及有藥物過敏史和過敏體質者等。
  入組病例共120 例,其中試驗組61例,男14例,女47例,平均年齡(41.7土11.9)歲,平均病程(4.3+4.1)年。對照組59例,男19例,女40 例,平均年齡(44.7士13.7)歲,平均病程(4.8 士4.6)年。2組關節功能情況: 試驗組I級1例,II 級52 例,亞級8例;對照組I級1例,1級53 例,川級5 例。X線分期: 試驗組I期7 例,Il 期47 例,亞期7 例;對照組I期7例,I 期45例,皿期7例。2組患者年齡、病程、性別、關節功能和X 線分級等差異均無統計學意義(P>0.05),具可比性。2  方法患者服藥前停用非甾體抗炎藥,并服1周安慰 劑進行清洗,待癥狀加劇或復發后進行試驗。試驗過程中不得加服具有抗炎、鎮痛、腎上腺皮質激素和免梭調節的藥物。
  試驗組予右旋酮洛芬氨丁三醇片(湖北安達藥業 有 陽 公 司, 12. Smg/H, 批 號: 990501 )25mg portid 對照組予酮洛芬片(南京金陵制藥廠,50mg/片,批號:990504)50mg和安慰劑(湖北安達藥業有限公司提供)1片,po-tid.2組療程均為4周。3 觀察項目及測定方法治療前及治療后2和4周對RA患者下列指標進行評估:關節痛、晨僵持續時間、腫脹關節數及指數、壓痛關節數及其指數、握力和關節功能:治療前及治療后4周檢查血沉.C-反應蛋白(CRP)。
  3.1關節痛評價休息時撐痛情況。采用10cm目視模擬標尺法,由患者指出疼痛程度。
  3.2  是僵持續時間以分鐘計算,由患者記錄早晨醒來時出現疆硬至消失(即恢復晨間活動)的時間.
  3.3 關節腫脹記錄腫脹關節數(以30個關節計數10個近端指間關節,10 個掌指關節,2個腕關節.2個肘關節.2個啟關節.2個膝關節,2個躁關節),并按下列標準記錄關節腫脹程度,最后相加得出腫脹指數。0=無腫脹.1■平骨標志2-高出骨標志,3- 關節周圍腫。
  3.4 關節壓痛記錄壓痛的關節數( 關節計數同關節腫脹),并按下列標準記錄壓痛程度,最后相加得出壓痛指數。0=無壓痛,重壓或作最大被動活動時無疼痛1=輕度壓痛,在關節邊緣或觸及擁帶時重壓患者稱有壓痛,被動活動不受限2=中度壓痛,重壓患者稱有壓痛,且皺眉表示不適,被動活動輕度受限3-重度壓痛,重壓患者稱有壓痛,且迅速逃脫,被動活動受限。
  3.5  握力加(mml).將血壓計袖帶充氣至30mmHg,然后由患者用無支撐的左、右手各盡力握3次,記錄所達到數值,平均后得各手握力數。
  3.6  關節功能1級:可做各種活動: 1級:中度活動受限,有1個或多個關節不適或活動受限,但可從事正?;顒?皿級:明顯活動受限,生活可自理,但不能從事一般活動:IV級:既床或半臥,生活不能自理。
  3.7  實驗室檢查  O血沉(ESR): 采用魏氏法(正常值: 男性<15mm*h-l.女性<20mm*h-1).2醫生和患者對目前疾病狀況的評估:采用10em目視模擬標尺,醫生和患者對用藥前后疾病綜合狀況作出評估。
  療效判定標準
4.1單項癥狀擰效標準各指標的改善百分率=(治療前值一治療后值》/治療前值X100%。
  4.2 綜合療效評價將患者關節功能、休息痛、晨僵、左右手握力、壓痛關節指數、腫脹關節指數、醫生及患者評價CRP和ESR的改善率相加后求均值,得每一患者的總改善百分率。
  4.2 療效判定標準無效臨床癥狀、體征和實驗室指標改善<30%:改善:臨床癥狀和體征及實驗室指標改善30%~49%:進步:臨床癥狀和體征及實驗室指標改善50%~75%:明顯進步:臨床癥狀和體征及實驗室指標改善>75%。5 藥物安全性評定將5級不良反應判斷標準中的“有關”。“很可能有關“及“可能有關"3級計為不良反應,并計算發生率。
  治療結束后,按下列標準對受試者耐受性進行綜合評定0=耐受性差,因不良反應必須停藥(包括癥狀和實驗室異常) 1一耐受性中等,不良反應需處理2-耐受性較好,不良反應輕,不必處理3-耐受性好,無不良反應。另外,用藥前后對血、尿、肝腎功能、大便潛血等實驗室指標進行檢測.記錄實驗室指標異常例數,并分析與受試藥的關系。
  6 統計分析臨床資料用SAS統計軟件進行處理。計量資料用t 檢驗,計數資料用X2檢驗,等級資料用Ridit分析,進行差異顯著性檢驗.
  結  果1療效
1.1單項癥狀及體征2 組治療4周后ESR 和CRP均顯著降低(P<0.01),下降程度2組無顯著差異(P>0.05),見表1.治療2 和4 周時,受試藥和對照藥均能顯著改善患者的癥狀和體征(包括關節功能、休息痛、壓痛關節指數、腫脹關節指數及醫生評價.患者評價)(P<0.05或P<0.01):兩藥對癥狀和體征改善的程度相比無明顯差異(P>0.05),見表2.
  1.2  綜合療效  治療4 周后,試驗組明顯進步9例,進步30例,改善15例,無效7例,總有效率為63.9%(45/61): 對照組明顯進步6 例,進步27 例,改善17例,無效9例,總有效率為57.6%(34/59),兩者無顯著差異(P>0.05)。  經方差分析,不同臨床試驗中心和各組組間綜合療效的R 值均無統計學差異(P> 0.05)。2  安全性評價不良反應主要為消化道癥狀及皮疹。試驗組4周內出現惡心、嘔吐和皮疹各1例次,胃不適3 例次;對照組出現惡心2 例次,嘔吐3 例次,胃不適11例次,便血和皮疹各1例次。試驗組與對照組不良反應發生率分別為9.8% 和18.6% (P>0.05),均為輕~中度,可耐受,無需藥物處理。兩藥耐受性均較好,差異無統計學意義(P>0.05),但胃不適癥狀發生率兩藥相比有顯著差異(分別為4.9%和18.6%)。
  討  論RA是嚴重威脅人類健康的多發病、常見病,為炎癥免疫性疾病,在65 歲以上的人群中發病率可高達10%[3]。酮洛芬為芳基丙酸類NSAIDs,具有良好的解熱、鎮痛和抗炎作用,臨床用于治療RA 已有20 余年,但其胃腸道不良反應較大。Evans[4]研究表明,芳基丙酸類的消旋混合物,僅僅右旋對映異構驍神 2018/4/16 17:20:42體具有藥理活性。因此以其右旋對映異構體代替消旋體可以降低給藥劑量,降低代謝負擔,提高耐受性。
  在本研究中,我們以含有同等劑量活性對映體的右旋酮洛芬氨丁三醇片及酮洛芬片治療RA患者,并對其療效和耐受性進行了比較。治療2 和4周后,右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬均能顯著改善患者的癥狀及體癥,兩藥的改善程度基本一致。治療4周后,右旋酮洛芬氨丁.三醇和酮洛芬的綜合療效總有效率分別為63.9%和55.9%,兩者無顯著差異。本研究結果亦表明,右旋酮洛芬氨T.三醇片鎮痛和消炎的作用與2 倍劑量的酮洛芬片相似,這與國外報道[1]一致。
  本研究中右旋酮洛芬氨T 三醇片與酮洛芬片不良反應發生率分別為9.8% 和18.6%,后者不良反應發生率約為前者的2倍,雖無統計學意義,但短療程和小樣本臨床試驗提示,前者的不良反應低于后者,其原因可能是:0芳基丙酸類化合物水溶性差,右旋酮洛芬與氨丁三醇形成鹽后,極易溶于水,降低了藥物在胃的局部濃度,減小了對胃粘摸的刺激。2芳基丙酸類化合物的左旋異構體雖然僅有很弱的COX抑制作用,但卻與其右旋異構體一樣能增加毛細血管通透性,促進嗒中性粒細胞的黏附力。這一作用并不依賴于OOX 的抑制,可能與上調ICAM-1有關。因此,左旋異構體雖無直接致潰瘍形成的作驍神 2018/4/16 17:21:05用,但可增加右旋異構體的致潰瘍能力[5]。另外,還發現左旋異構體在藥物-蛋白質絡合物的形成和導致過敏反應的過程中也起著重要作用4]。
  總之,右旋酮洛芬氨丁三醇片與酮洛芬片在RA治療中,療效相似,但前者表現出更好的耐受性。
  [作者簡介] 楊曉燕(1976- ),女,助教。主要從事臨床藥理的教學和科研工作。聯系電話:(027)83657702.
  [參考文  獻][1] Babanoj MJ,Antonjon RM,Gich I.( "inicalpharmaokinio驍神 2018/4/16 17:21:30desketoprolen[J].i Pharmacokinet.2001.40(4) 245-62.[2] 中華人民共和國衛生部,新藥(西藥)臨床研究指導原則匯編[S].北京: 衛生部藥政管理局,1993.107-122.
  [3] 呂厚山,陳堅.關節炎外科學[M].北京: 人民軍醫出版社,2002.163-175.
  [4] Evans AM. Pharmacodynamics and phamokinctics olf the prolens:ennioseboctity-di implicationss and spcial n ferance 。S( t 》-lbuprofa[J].JClinPa 1996.36 Suppl) S7-Si5,[s]  w echter V J小 Md 'ra lken JI ) Kant , :il ), et id. Mechanism ofanhance-mmnt of inesinal ubergenicity of S-aryl popiotic sacids by theirrenati mars in the tat. [J ].1 hi Dis S i, 1998, 4 31 6) 1264 - 1274.
  (收稿日期:2002-12-11)
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